某日，小新（矢岛晶子配音）在河堤上捡到一瓶神秘液体，带回家并放入冰箱。没想到，水（楢桥美纪配音）和浩（藤原启二配音）不小心喝了它，第二天就变异成了动物。随后，神秘环保组织SKBE绑架了小新一家，头目竟然是双叶市长四泉庄（山寺光一配音）。原来，司善寿是一名激进的环保主义者，他想用一种神秘药物，将所有破坏环境的人类变成动物。小欣捡到的神秘液体是一种还处于测试阶段的药物。山手打算以梅瑶和光智作为实验对象进行研究。在神秘女子维多利亚（后藤弥子配音）的帮助下，小新一行人成功逃脱。他们与春日部防卫队一起，决心破解四仙庄的阴谋。
